Únor 2007

Dilema: Stáří, či rakovina?

Jiří Bartek

Stárnutí a vznik nádorů jsou dvě strany téže mince. O výzkumu svého týmu Kodani, oceněného nejvyšší dánskou cenou, píše pro MF DNES profesor Jiří Bartek.

Jaké by bylo nestárnout nebo aspoň netrpět nemocemi, které stáří znepříjemňují! Tvrdá realita je jiná: všichni stárneme a nádory jsou ve vyšším věku častější... Proč je to tak v přírodě „zařízeno“? Jaká je souvislost mezi vznikem nádoru a stárnutím? Tomu se snaží porozumět mnoho vědců na celém světě. Důležitý kamínek do mozaiky poznatků přináší i studie zveřejněná minulý týden v nejprestižnějším vědeckém časopise Nature. Shrnuje práci mezinárodního týmu z několika evropských zemí, v čele s českými vědci z Dánského centra pro výzkum rakoviny.

Bariéra a buňky na penzi

Nové výsledky rozšiřují a spojují dva nedávné objevy buněčných mechanismů, které zabraňují vývoji rakoviny z vadných, geneticky poškozených buněk, které se v lidském těle tvoří během života relativně často. Jeden z objevů vzešel z práce naší kodaňské laboratoře. Popisuje buněčnou protinádorovou bariéru ve formě signalizační sítě bílkovin, které rozpoznají poškození genetické informace a zneškodní ji např. vyvoláním buněčné sebevraždy. Druhým výchozím bodem bylo několik studií o tom, že nádorová přeměna buňky může být znemožněna i tím, že rizikové buňky jsou dlouhodobě zablokovány a nemohou se dělit, třebaže mohou dále přežívat i řadu let. V tomto případě jsou potenciálně nebezpečné buňky obrazně řečeno poslány předčasně do „penze“ (v odborné hantýrce „buněčná senescence“).

Oba objevy vzbudily zaslouženou pozornost, ale dosud nebylo jasné, zda je mezi těmito dvěma protinádorovými bariérami nějaká souvislost, a jaká je molekulární podstata buněčné senescence. Právě důkaz vzájemně příčinné souvislosti těchto dvou bariér přinesla naše nová studie. Jsou to dvě strany téže mince: v obou případech buňka rozpoznává poškození genetické informace (DNA) a podle typu buňky vyústí aktivace oné signalizační obranné sítě buď přímo v usmrcení takové vadné buňky, nebo v její předčasné penzionování (senescence). V obou případech se tak předejde vzniku agresivního nádoru. Základní molekulární podstata „sebediagnózy“ takových vadných buněk je u obou procesů totožná, založená na rozpoznání a odpovědi na narušenou genetickou informaci.

Svíce života

A jak nakonec zestárnou lidské buňky normální, které se případně mohou dělit opakovaně bez porušené DNA? Rovněž ty nakonec změní svůj tvar a přestanou normálně fungovat, a také v tomto případě hovoříme o senescenci. Důchodového věku dosáhnou normální cestou, tedy až po mnoha buněčných děleních.

Mechanismus „normálního“ zestárnutí lidských buněk je znám, a dal by se přirovnat k poetické představě svíce života, která se pomalu zkracuje, až dohoří docela. Lidské buňky sice neobsahují svíčky, zato je jejich DNA uspořádána do 46 párů vřetenovitých útvarů (chromozomy) a jejich konce (telomery) se při každém rozdělení buňky o kousek zkrátí. Po mnoha děleních se zkrátí natolik, že to buňka začne vnímat jako poškození své DNA. Následkem je poplach a aktivace oné nám již známé, výše zmíněné signalizační sítě, vedoucí k blokádě dalších buněčných dělení a k penzionování takové „opotřebované“ buňky. V tomto případě však nejde o předčasné, ale o normální, fyziologické zestárnutí.

Osudová přeměna

Jak souvisí funkce buněčných protinádorových bariér se stárnutím lidských tkání a orgánů a se zvýšeným výskytem nádorů ve stáří?

Jak řečeno výše, aktivace obranné buněčné bariéry vůči rizikovým poškozením DNA vede ke smrti, nebo k předčasnému zestárnutí nežádoucích buněk. Tkáň je tak sice ochráněna před vznikem nádoru, ale jen za cenu postupného úbytku počtu buněk, které jsou plně zdatné a umožňují normální funkci.

Fyziologickou zdatnost organismu podkopává tedy postupně nejen přímá ztráta buněk díky buněčné smrti, ale také ono předčasné penzionování. Řada tkání sice počet svých buněk doplňuje během života dělením tzv. kmenových buněk, ale sám proces dělení je vystaven mnohem vyššímu riziku poškození DNA než v buňkách klidových. Starý organismus tak obsahuje nakonec méně funkce schopných buněk, což přispívá k celkovým projevům stárnutí.

Zároveň s přibývajícími léty se přece jen zvyšuje pravděpodobnost, že některé geneticky poškozené buňky se vymknou přísné kontrole protinádorových bariér. Riziková buňka se pak může snáz přeměnit na buňku agresivního nádoru.

Proč to tak příroda zařídila?

Proč se takový na první pohled blahodárný mechanismus, jako je buněčná obrana proti vzniku nádoru, nakonec jakoby paradoxně obrátí proti nám, přispívá ke stárnutí, a dokonce snad usnadňuje vznik nádoru ve stáří? Odpověď na tuto otázku je zřejmě třeba hledat v principu evoluce a také vlivu překotného vývoje civilizace a pokroku medicíny.

Z hlediska přírodního výběru je hlavním cílem chránit mladé jedince v reprodukčním věku, tedy v období do nějakých 40 let. Tento evoluční princip je v souladu s tím, že právě v mládí je buněčná protinádorová bariéra jasně výhodná, neboť její funkce přispívá k poměrně nízkému výskytu nádorových chorob u mladých jedinců, kteří zajistí kontinuitu daného živočišného druhu. Tkáně mladých lidí se teprve začínají opotřebovávat ztrátou buněk a senescencí, kapacita a regenerační schopnost tkání je ještě dostatečná k zajištění plné funkce našich orgánů.

Lidé v reprodukčním věku jsou tedy relativně ochránění od vzniku nádorů, ale za cenu postupného opotřebování tkání, projevů stárnutí a zvýšeného výskytu rakoviny ve stáří. Rychle se prodlužující průměrná délka života v posledních stoletích a zejména desetiletích přírodu „zaskočily“. Z historického pohledu se ještě v poměrně nedávné době lidé nedožívali zdaleka tak vysokého věku a biologická „nevýhodnost“ účinných protinádorových bariér našich buněk se vlastně nijak zvlášť neprojevovala. Lidé zkrátka většinou umírali dříve, než se degenerativní choroby stáří a zvýšený výskyt nádorů mohl vůbec projevit. Nyní se doba překotně změnila a lidská společnost i příroda stojí tváří v tvář těmto novým metlám. Stejně jako boží mlýny, i evoluce mele pomalu.

Od evoluce se tedy zřejmě pomoci při řešení problémů stárnutí a rakoviny v nejbližší době nedočkáme. Je možné, že byla příroda při vytváření buněčných protinádorových bariér „krátkozraká“, když nepředvídala dnešní dobu vysokého průměrného věku a s tím spojených problémů? Nebo naopak byla příroda prozřetelnější než lidstvo samo, a prostřednictvím stárnutí a nemocí včetně rakoviny zároveň nepřímo zmírňuje možnou hrozbu přelidnění naší planety?

Elixír mládí?

Díky objevům mechanismu protinádorových buněčných bariér nyní lépe chápeme proces vzniku nádoru a jeho vztah ke stárnutí. Bude možné tyto nové poznatky nějak využít v lékařství? Mohou nám nějak posloužit například v léčbě nádorů nebo zpomalení stárnutí?

Určité možnosti v tomto ohledu se nabízejí, ale zároveň lepší porozumění těmto komplexním biologickým procesům a jejich vzájemné propojenosti nás nabádají k opatrnosti. Unáhlené zásahy do pečlivě vybalancované rovnováhy by mohly nadělat více škody než užitku. Na miskách vah proti sobě leží účinné potlačení nádoru proti délce života a oddálení stárnutí. Novými léky, které by bránily buněčné senescenci, a tedy umožnily lepší růst buněk a regeneraci tkání, bychom mohli podpořit zvýšený výskyt nádorů. Umělé posílení protinádorových bariér by mohlo zase uspíšit stárnutí.

Je tedy vůbec nějaká cesta ven ze začarovaného kruhu? Ve světle nových poznatků se zdá, že namíchat ideální „elixír mládí“, který by zpomalil stárnutí buněk, aniž by zvyšoval riziko jejich nádorové přeměny, nebude lehké. Určité předběžné výsledky však naznačují, že to nemusí být zcela beznadějné. A i když se takový sen ukáže v blízké budoucnosti neuskutečnitelný, stále ještě zbývá kombinace potlačení stárnutí se současnou dokonalejší detekcí a léčbou nádorů. Objevy v oblasti mechanismu protinádorových bariér a jejich různých defektů u rakovinných buněk umožní zřejmě v budoucnu lépe odhadnout reakci jednotlivých pacientů a konkrétního nádoru na léčbu zářením nebo chemoterapeutiky. Půjde tedy o medicínu šitou na míru a zároveň využití slabiny nádorových buněk ve srovnání s buňkami normálními. Nádorové buňky už totiž mají zvýšené poškození svého genetického materiálu, a další „rána“ způsobená léčbou snáz přesáhne prahový stupeň poškození DNA, což snáz povede k zániku rakovinných buněk. Jen budoucnost však ukáže, jak si lidstvo dokáže poradit s nesnadnou volbou mezi stárnutím a rakovinou.

(MFDNES)