Červen 2008

Záhada modrého čtverce

Martin Uhlíř

V klinické praxi se běžně používají stovky a tisíce léků. Známe skutečně všechny jejich účinky? Co když mohou pomoci i proti dalším nemocem, jen o tom nevíme?

Vědci z Broad Institute v Cambridgi (Massachusetts) vyvinuli metodu, která umožňuje objevit dosud neznámé účinky léčiv ve virtuálním prostoru, pomocí počítačových programů.

Zmapovali totiž, jak se v dědičné informaci skryté v buňkách projevují na jedné straně různé nemoci, na straně druhé pak účinky léků či jiných zajímavých chemických sloučenin. Výsledky vložili do počítačové databáze, která umožňuje hledat vzájemný překryv – pokud například nemoc probudí k činnosti určité geny a lék naopak činnost týchž genů utlumí, lze předpokládat, že by proti dotyčné chorobě mohl účinkovat.

O metodě, která se nazývá mapa spojitosti (connectivity map), hovořil Respekt s Justinem Lambem z Broad Institute, který je jednou z hlavních postav projektu.

Ačkoli je mapa spojitosti úplně nová, zřejmě už přispěla ke zdokonalení léčby leukémie. Jak k tomu došlo?

Naši kolegové z Dana-Farber Cancer Institute, což je velmi slavná nemocnice a výzkumný ústav rakoviny tady za řekou v Bostonu, studovali určitý typ leukémie, který je v mnoha směrech velmi neobvyklý. Třeba v tom, že jej na jednu stranu umíme velmi úspěšně léčit, na druhou stranu však terapie u řady pacientů selhává. Lék Dexametazon, který máme k dispozici, vyléčí zhruba polovinu nemocných, ale u té druhé poloviny neúčinkuje vůbec, tito lidé jsou vůči léčbě úplně rezistentní. Naši kolegové proto chtěli zjistit, zda neexistuje nějaký jiný lék, který by v organismech pacientů z té rezistentní skupiny zajistil, že dexametazon začne fungovat.

Jak postupovali?

Odebrali vzorky krve lidí ze skupiny, u níž dexametazon zabíral, a lidí ze skupiny, kde neúčinkoval, a změřili aktivitu všech genů v krevních buňkách. Získali tak seznam genů, které u obou skupin fungovaly odlišně. Bylo to něco na způsob „otisku prstu“, který charakterizuje genetický rozdíl mezi oběma skupinami nemocných. Jakmile takový „otisk prstu“ máte, můžete začít používat naši počítačovou databázi a hledat v ní léky, které geny z tohoto seznamu ovlivňují. Pátráte po preparátu, jenž by u rezistentních pacientů činnost těchto genů vhodným způsobem upravil. Tak se přišlo na to, že by byl vhodným kandidátem již existující lék Rapamycin. Výhoda tohoto postupu spočívá v tom, že skoro nic nestojí a může ho provést každý, protože naše údaje jsou dostupné komukoli na světě.

Bude muset rapamycin projít nějakými testy, než se začne používat k léčbě leukémie?

Je schválený k léčbě úplně jiné nemoci (k potlačení imunitní reakce třeba při transplantaci ledvin), takže testy projít musí. Odpadla ovšem celá řada zkoušek, které mají prokázat, že lék neškodí. To už víme, není nutné tyto testy opakovat.

K čemu poslouží vaše databáze v budoucnu?

Shromáždili jsme zatím údaje o více než tisíci chemikálií a doufáme, že další objevy budou následovat. Na tom výzkumu je ale zajímavého ještě něco jiného. Pochopili jsme během něj, že víme jen velmi málo o tom, jak chemické látky ovlivňují biologickou strukturu.

Můžete to přiblížit na nějakém příkladu?

Představte si, že si zraníte kotník a ten nateče. Je to přirozená reakce vašeho těla, otok ovšem může bolet. Vezmete si proto aspirin. Jeden z enzymů, které se účastní biologického procesu otékání, se nazývá cyclooxygenáza. Aspirin účinek tohoto enzymu potlačuje a pomáhá tím proti otoku. Můžeme tedy říci, že chemická látka, účinná látka aspirinu, působí na biologickou strukturu, ovlivňuje biologický proces. Firmy hledají nová antibiotika, odebírají třeba vzorky půdy a zkoumají je. Stává se jim ale, že objevují penicilin stokrát denně, stále znovu a znovu. Ve Spojených státech je nyní schváleno k léčbě lidí asi 1300 chemických látek. Zdánlivě tedy máme k dispozici 1300 léků, jenže část z nich má v podstatě stejný účinek – v hantýrce farmaceutických společností se jim říká léky „já také“. Jde o to, že firma napodobí už existující preparát, není to úplně přesná kopie, ale mechanismus účinku je stejný. Například společnost Pfizer vyvinula viagru a brzy poté se objevily na trhu cialis a levita, léky, které se předepisují ve stejných případech jako viagra a účinkují pomocí téhož mechanismu. Znamená to, že 1300 schválených léků neúčinkuje proti 1300 různým chorobám. Ve skutečnosti máme léky jen proti poměrně malému množství nemocí.

Lze to změnit?

Problém je v tom, jak najít chemickou látku, která by měla úplně nový biologický účinek. Představte si, že veškeré biologické procesy, které v přírodě existují, reprezentuje čtverec o určité ploše. Třeba modrý čtverec, do kterého budeme červeně vyznačovat známé chemické reakce, které působí na biologické procesy. Na té velké modré ploše vyznačíte malinkou skvrnku tady, malou tamhle, do ní spadá třeba i ten účinek aspirinu na otok, a ještě skvrnku zde – ale pořád vám zůstane obrovská modrá plocha, kterou nepokrývá nic. Je tu spousta biologických procesů, které žádná známá chemická látka neovlivňuje.

Znamená to, že další chemické látky, chemické reakce, které by čtverec vyplnily, neexistují, nebo jsme je zatím nenašli?

To právě nevíme. Lze vymyslet racionální plán, jak je najít? Nebo musíme prostě náhodně zkoumat obrovské množství chemikálií a zjišťovat, jestli některá náhodou nereprezentuje novou červenou skvrnku v tom modrém čtverci?

Možná, že příroda už dávno sama přišla na to, jaké biologické procesy lze ovlivnit chemickými látkami. Bakterie vyrábějí toxiny, které zabíjejí útočníky. Rostliny produkují spoustu jedů, aby se nestaly potravou býložravců. Evoluce už v průběhu věků všechno tohle vymyslela a vyladila. Někteří odborníci se proto domnívají, že nám nezbývá než analyzovat spoustu přírodních látek, zaměřit se na rostliny a zvířata, houby a medúzy a všechnu tu různorodou havěť z tropických moří. Jiní vědci však říkají, že to asi k ničemu nebude, podle nich jsme procesy, které by nám mohly být užitečné, už objevili. Poukazují na to, že farmaceutické firmy tohle dělají, hledají třeba nová antibiotika. Odebírají vzorky půdy, získají z nich všechny přírodní produkty a testují je. Stává se jim ale, že objevují stejné věci znovu a znovu. Penicilin objeví stokrát denně.

Je tedy vůbec nějaká cesta?

Někteří chemici postupují jinak: syntetizují úplně nové chemické látky, které předtím nikdy nikdo neviděl, takové, které se co nejvíce liší od všech dosud vytvořených typů chemikálií. Chtějí vyrobit stovky milionů nových sloučenin a prozkoumat jejich účinky. Dělá se to ve farmaceutických firmách i třeba tady v našem výzkumném ústavu. Je to ale velmi složité a drahé. Chemický prostor je v podstatě bez hranic, můžete syntetizovat nové chemické látky donekonečna. Bojím se, že ani tohle nebude fungovat.

Co tedy?

Zkouší se také kombinace obou přístupů: pokud nelze vyrobit a prozkoumat všechny myslitelné chemikálie, inspirujme se v přírodě a vyrábějme jen takové, které se podobají již známým látkám, těm, jejichž biologické účinky jsou prozkoumány. Nevím, která cesta bude nakonec úspěšná. Ten, kdo na to přijde, bude velmi slavný.

Vraťme se k mapě spojitosti. Látku rostlinného původu „gedunin“ zná medicína už dlouho díky jejím protimalarickým účinkům; pomocí mapy spojitosti se však přišlo na to, že účinkuje také proti rakovině prostaty. Lze ale mapu použít také při výzkumu nemocí rozvojového světa, třeba právě malárie nebo tuberkulózy?

Malárie, tuberkulóza či AIDS jsou infekční choroby, a lék, který bychom hledali, by tedy měl nějak účinkovat proti jejich původci. Mapa spojitosti ale slouží spíš ke studiu nemocí, které vznikají v daném organismu, nejsou do něj vnášeny zvenčí. To ovšem neznamená, že se hodí jen k výzkumu rakoviny. Může pomoci třeba i při hledání léčby cukrovky.

Váš výzkum je financován především z dobročinných darů a jeho výsledky jsou veřejné. Kdyby jej platil soukromý investor, mohl by výsledky prodávat?

Zhruba před pěti lety zkusila jedna firma vytvořit databázi trochu podobnou té naší. Její vědci podávali léky potkanům a pomocí genetických čipů zkoumali, jak se účinky projeví v jednotlivých orgánech. Z výsledků pak sestavili databázi. Pokud vím, neprodali ani jedno předplatné. Bylo to příliš drahé, nemohli výsledky nabídnout lacino, jinak by se jim vynaložené peníze nevrátily.

Kdybych ale byl manažer farmaceutické firmy, která za velké peníze vyvinula desítky léků, zajímalo by mě, zda neúčinkují proti dalším chorobám. Přístup do databáze podobné té vaší bych si předplatil.

Nějaké peníze od farmaceutických firem na výzkum dostáváme, ale jinak spíš platí, že si firmy budují své vlastní databáze. Myšlenka na vytvoření mapy spojitosti není úplně nová, ten koncept je znám už dlouho. Výhoda naší databáze je v tom, že do ní mohou kdykoli vstoupit vědci z výzkumných ústavů či nemocnic, kteří takové možnosti nemají.

(Respekt, www.respekt.cz)